La città fu fondata forse dai messapi, Hydruntum fu certamente città della Magna Grecia fino alla conquista romana. In questo periodo Otranto divenne uno dei porti principali della Puglia, superando per importanza anche quello di Brindisi. Assunto il ruolo di ponte fra oriente e occidente, Otranto fu in seguito un centro bizantino, gotico, normanno, svevo, angioino e aragonese. Nel 1480 fu conquistata dai Turchi che, durante la Battaglia di Otranto, fecero strage della popolazione. I Turchi distrussero anche il Monastero di San Nicola di Casole che conteneva la più vasta biblioteca d’occidente dell’epoca.